Para ilmuwan tengah meletakkan dasar untuk mengobati salah satu kondisi genetik paling umum pada manusia. Riset yang terbit hari ini menyoroti pendekatan baru yang menjanjikan untuk sindrom Down, yang juga dikenal sebagai trisomi 21.
Ahli neurologi di Beth Israel Deaconess Medical Center dan Harvard Medical School telah mengembangkan cara baru yang berpotensi memperbaiki kesalahan genetik penyebab sindrom Down, yaitu salinan ketiga dari kromosom ke-21. Dengan menggunakan versi modifikasi dari teknik penyuntingan gen CRISPR/Cas9, mereka berhasil membungkam salinan ekstra ini dalam sejumlah besar sel di laboratorium. Meski saat ini masih sebatas konsep pembuktian, para peneliti berharap karya mereka pada akhirnya dapat mengarah pada pengobatan genuin pertama untuk gangguan genetik ini.
“Pendekatan ini mengatasi hambatan besar,” kata penulis senior studi, Volney Sheen, kepada Gizmodo.
Sebuah Pendekatan Baru
Sindrom Down diperkirakan terjadi pada satu dari setiap 700 kelahiran di AS. Kondisi ini biasanya terjadi secara acak, meski faktor seperti usia ibu yang lebih tua dapat meningkatkan risikonya (salinan ekstra biasanya berasal dari pihak ibu). Bentuk paling umum, yang mencakup 95% kasus, menyebabkan salinan ketiga kromosom ke-21 muncul di semua sel; bentuk ini disebut trisomi 21.
Saat ini belum ada obat untuk sindrom Down. Kondisi ini dapat terdeteksi dini selama kehamilan melalui skrining prenatal, dan banyak keluarga memilih untuk mengakhiri kehamilan tersebut. Anak yang lahir dengan sindrom Down akan mengalami berbagai keterlambatan perkembangan, disabilitas intelektual ringan hingga sedang, serta risiko lebih tinggi terhadap masalah kesehatan lain, termasuk penyakit Alzheimer. Bahkan dengan penanganan atas masalah-masalah tersebut, rata-rata harapan hidup penyandang sindrom Down saat ini masih hanya sekitar 60 tahun.
Menurut Sheen, pengobatan paling efektif untuk sindrom Down kemungkinan melibatkan pemadaman total salinan ekstra ini. Ternyata, sudah ada cara tubuh kita secara alami dapat melakukan hal tersebut.
“Dalam perkembangan normal, salah satu kromosom X pada perempuan mengalami pembungkaman dalam proses yang disebut inaktivasi-X. Proses ini dikendalikan oleh transkrip spesifik inaktif-X (XIST), sebuah RNA non-pengkode panjang,” jelas Sheen. Dan beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kita dapat menyisipkan XIST ke dalam sel penyandang sindrom Down untuk membungkam salinan ketiga kromosom 21.
Namun, karena berbagai alasan, teknologi penyuntingan gen sebelumnya hanya dapat mengintegrasikan XIST ke dalam persentase kecil sel. Dan sementara CRISPR kini telah menjadi metode yang luas digunakan untuk memotong DNA, metode ini biasanya tidak terlalu baik dalam menyisipkan materi genetik baru. Tetapi para peneliti ini menyatakan mereka kini telah mengembangkan versi modifikasi dari CRISPR/Cas9 yang dapat mengatasi beberapa tantangan tersebut, sehingga secara signifikan meningkatkan tingkat keberhasilan integrasi XIST.
Dalam beberapa eksperimen, tim menemukan mereka dapat mengintegrasikan XIST ke dalam sekitar 20% hingga 40% garis sel dengan trisomi 21. Mereka juga menemukan bahwa metode mereka secara andal hanya mempengaruhi satu salinan kromosom ke-21 (penting untuk membatasi efek samping) dan bahwa integrasi yang lebih baik ini dapat sebagian membungkam ekspresi sel terhadap kromosom ekstra.
“Temuan kami […] menawarkan platform terukur dan terarah untuk terapi kromosom pada [sindrom Down],” tulis mereka dalam makalahnya yang terbit Senin di jurnal Proceedings of the National Academy of Sciences.
Obat untuk Sindrom Down?
Studi ini, sepenting apa pun, sesungguhnya hanyalah awal.
Penulis makalah mengakui, diperlukan lebih banyak riset untuk membuat pengobatan berbasis XIST untuk sindrom Down menjadi kenyataan praktis. Studi mendatang juga harus mengkonfirmasi bahwa perubahan ini tidak akan menyebabkan efek samping berbahaya di luar target, meski tim berharap pendekatan mereka tidak akan lebih berisiko dibanding terapi CRISPR lain yang telah digunakan pada manusia.
Bahkan pembungkaman parsial terhadap kromosom ke-21 ekstra seseorang mungkin cukup untuk mengurangi efek terburuk dari sindrom Down. Dan menurut para peneliti, telah ada beberapa perkembangan terkini yang menjanjikan di bidang ini. Misalnya, studi lain menunjukkan bahwa bagian XIST yang jauh lebih kecil dapat digunakan untuk mematikan kromosom, yang seharusnya mempermudah pengiriman terapi potensial ke sel otak seseorang.
Tim telah melanjutkan dengan studi pada tikus yang akan mencoba mencari metode dan waktu pemberian terapi yang optimal. Mereka juga akan menilai seberapa efektif pengobatan ini sebenarnya dalam mencegah gejala sindrom Down.
“Apa yang kami pelajari dari studi-studi ini kemungkinan akan menentukan langkah-langkah selanjutnya menuju uji klinis pada manusia,” kata Sheen.
Dengan sedikit keberuntungan, kerja tim ini akan membuahkan hasil dan mungkin suatu hari nanti menjadikan sindrom Down serta kondisi kromosom lainnya sebagai bagian dari masa lalu.