Sebuah hati yang sehat berwarna merah kecoklatan dan berpenampilan halus. Namun ketika para ahli bedah mengeluarkannya dari pendingin, itu keras, berbintik-bintik, dan tertutup benjolan – bukti dari sirosis, jenis penyakit hati tahap akhir. Seiring berjalannya waktu, sel hati sehat pria itu digantikan oleh jaringan parut, dan akhirnya, hatinya berhenti berfungsi. Satu-satunya pilihannya adalah mendapatkan yang baru.
Hati adalah organ yang paling diminati kedua. Pada tahun 2023, rekor 10.660 transplantasi hati dilakukan di AS, didorong sebagian oleh jumlah donor yang terus bertambah. Dalam transplantasi hati dari donor hidup, sepotong diambil dari hati orang sehat dan ditransplantasikan ke penerima. Namun, meskipun ada peningkatan dalam transplantasi ini, tidak semua orang yang membutuhkan hati baru mendapatkannya. Pasien mungkin memiliki masalah kesehatan lain yang menghalangi mereka dari transplantasi, dan yang lain mungkin meninggal saat menunggu. Pada tahun 2022, tahun terbaru untuk data yang tersedia, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit mencatat hampir 55.000 kematian akibat penyakit hati kronis.
Transplantasi donor hidup dimungkinkan karena kemampuan hati untuk meregenerasi dirinya sendiri – lebih banyak daripada organ lain dalam tubuh. Pada orang sehat, hati dapat tumbuh kembali ke ukuran normalnya bahkan setelah hingga 90 persen di antaranya telah diangkat. Namun, penyakit dan faktor gaya hidup dapat menyebabkan kerusakan permanen, membuat hati tidak mampu memperbaiki dirinya sendiri.
Ketika Soto-Gutiérrez sedang belajar kedokteran di Universitas Guadalajara di Meksiko, pamannya meninggal karena penyakit hati. Sejak saat itu, dia berdedikasi untuk menemukan pengobatan untuk pasien seperti pamannya. Pada awal karir medisnya, dia melihat bahwa beberapa pasien dengan hati berluka parah terikat pada tempat tidur rumah sakit menunggu transplantasi, sementara orang lain dengan sirosis berjalan-jalan, tampaknya menjalani kehidupan normal. Dia mengira harus ada perbedaan seluler dalam hati-hati ini.
Dia bergabung dengan ahli bedah transplantasi UPMC Ira Fox untuk mencari faktor transkripsi – pengatur utama yang dapat menaikkan atau menurunkan ekspresi kelompok gen – yang dapat potensial mereprogram organ yang terluka. Gen membutuhkan faktor transkripsi untuk melakukan banyak fungsi penting dalam organ. Bersama-sama, Soto-Gutiérrez dan Fox telah menganalisis lebih dari 400 hati gagal yang disumbangkan oleh pasien transplantasi. Ketika mereka membandingkannya dengan puluhan hati normal yang disumbangkan yang bertindak sebagai kontrol, mereka mengidentifikasi delapan faktor transkripsi yang penting untuk perkembangan dan fungsi organ.
Mereka fokus pada salah satunya, HNF4 alpha, yang tampaknya bertindak seperti panel kontrol utama, mengatur sebagian besar ekspresi gen dalam sel hati. Pada sel hati sehat, tingkat HNF4 alpha dinaikkan, begitu juga dengan protein lain yang dikendalikannya. Namun, dalam hati sirosis yang mereka periksa, HNF4 alpha hampir tidak ada.
Tim itu memerlukan cara untuk mendapatkan faktor transkripsi ke dalam sel hati, jadi mereka beralih ke teknologi mRNA. Digunakan dalam beberapa vaksin Covid-19, mRNA adalah molekul yang membawa instruksi untuk membuat protein, termasuk faktor transkripsi. Dalam vaksin Covid, mRNA mengkode bagi bagian virus yang dikenal sebagai protein paku. Ketika disuntikkan ke lengan seseorang, mRNA masuk ke dalam sel dan memulai proses pembuatan protein. Tubuh mengenali protein paku ini sebagai asing dan menghasilkan antibodi dan pembela lainnya terhadapnya.