Dua penelitian yang paling dinantikan tahun ini—uji coba terskala besar, acak, terkontrol, dan tersembunyikan ganda terhadap obat semaglutide yang populer untuk obesitas dan diabetes—sayangnya berakhir dengan hasil yang mengecewakan untuk penyakit Alzheimer.
Novo Nordisk, pembuat semaglutide, mengumumkan hasil uji coba yang mengecewakan itu pada Senin pagi. Uji coba menunjukkan bahwa obat tersebut tidak secara berarti memperlambat progresi penyakit dibandingkan dengan plasebo. Perusahaan kini akan menghentikan perpanjangan uji coba ini, meski beberapa pakar dan kelompok advokasi masih berharap akan potensi terapi GLP-1 di masa depan untuk Alzheimer.
“Meskipun hasil ini bukanlah yang kami harapkan, mereka akan berkontribusi pada pemahaman kami tentang penyakit yang menghancurkan dan fatal ini,” ujar Joanne Pike, presiden dan CEO Alzheimer’s Association, dalam pernyataan yang dikirim ke Gizmodo.
Janji Awal yang Tak Terpenuhi
Semaglutide adalah bahan aktif dalam obat diabetes Ozempic dan obat obesitas Wegovy; ia juga tersedia sebagai obat diabetes oral dengan nama merek Rybelsus. Zat ini meniru hormon GLP-1 alami, yang membantu mengatur rasa lapar dan produksi insulin kita, di antara fungsi lainnya. Meski bukan obat GLP-1 pertama yang disetujui, durasi dan potensi semaglutide yang lebih baik telah sangat mengubah bidang kedokteran obesitas. Obat ini jauh lebih efektif membantu orang dengan obesitas menurunkan berat badan dibandingkan hanya dengan diet dan olahraga.
Selama bertahun-tahun, berbagai penelitian telah menyarankan bahwa obat GLP-1 seperti semaglutide mungkin juga dapat mencegah atau memperlambat progresi demensia. Berdasarkan penelitian yang menjanjikan ini, Novo Nordisk memulai uji coba fase 3 evoke dan evoke+ empat tahun lalu. Uji coba ini secara kolektif melibatkan 3.808 orang dewasa lanjut usia (di atas 55 tahun) dengan gangguan kognitif ringan atau Alzheimer dini. Para partisipan diacak untuk menerima dosis oral semaglutide mingguan atau plasebo.
Seperti pada uji coba sebelumnya, semaglutide umumnya aman dan dapat ditoleransi (efek samping umum cenderung gastrointestinal, seperti mual atau muntah). Menurut Novo Nordisk, orang yang memakai semaglutide tampaknya memang menunjukkan beberapa perbaikan yang nyata dalam biomarker terkait Alzheimer. Namun, pada akhirnya, perbaikan ini tidak menghasilkan hasil di dunia nyata. Perusahaan melaporkan tidak ada perbedaan signifikan dalam progresi demensia partisipan antara kedua kelompok.
“Berdasarkan kebutuhan yang sangat besar yang belum terpenuhi dalam penyakit Alzheimer serta sejumlah titik data yang mengindikasikan, kami merasa bertanggung jawab untuk mengeksplorasi potensi semaglutide, meski kemungkinan suksesnya rendah. Kami bangga telah melakukan dua uji coba fase 3 yang terkontrol dengan baik dalam penyakit Alzheimer yang memenuhi standar penelitian tertinggi dan metodologi yang ketat,” kata Martin Holst Lange, kepala petugas ilmiah dan wakil presiden eksekutif penelitian dan pengembangan di Novo Nordisk, dalam sebuah pernyataan.
Masa Depan GLP-1 untuk Demensia
Penyakit Alzheimer adalah salah satu kondisi paling kompleks dan menghancurkan yang dapat kita alami. Bahkan hingga saat ini, para peneliti masih belum sepakat mengenai penyebab pasti Alzheimer, maupun pendekatan terbaik untuk mengobatinya. Dan ini jauh dari yang pertama kalinya kandidat obat Alzheimer yang menjanjikan gagal melewati garis finis dalam uji coba klinis tahap akhir. Jadi dalam banyak hal, hasil ini bukanlah suatu kejutan yang besar.
Tapi mungkin masih ada hikmah dari kegagalan ini. Mengingat temuan biomarker, masih mungkin bahwa obat GLP-1 dapat memperlambat progresi Alzheimer, hanya saja bukan yang khusus ini atau dengan cara khusus ini. Ada obat-obatan berbasis GLP-1 yang lebih baru, termasuk banyak yang masih dalam pengembangan, yang umumnya lebih efektif mengobati obesitas dan diabetes daripada semaglutide. Jadi mungkin efektivitas yang lebih besar itu dapat diterapkan juga untuk Alzheimer. Dan ada preseden untuk ini terjadi dengan kelas obat lain. Setelah bertahun-tahun kegagalan (dan satu persetujuan yang kontroversial), kini tersedia beberapa obat anti-amiloid yang dapat sedikit memperlambat progresi Alzheimer.
Pertimbangan lain adalah waktu. Mungkin saja pemberian obat anti-Alzheimer kepada orang dengan risiko tinggi penyakit ini—bertahun-tahun sebelum mereka menunjukkan gejala apa pun—dapat secara signifikan memperlambat kemunculannya, sebuah hipotesis yang sedang diuji oleh uji coba obat lain.
Para advokat seperti Alzheimer’s Association tidak sepenuhnya mengabaikan harapan mereka bahwa terapi GLP-1 untuk Alzheimer dapat membantu, setidaknya belum.
“Meskipun pil semaglutide ini tidak membantu melawan Alzheimer, bidang ini akan terus menyelidiki kelas obat ini, karena mereka mungkin bertindak berbeda. Dan, Alzheimer’s Association tetap menjadi pemimpin yang gigih untuk jenis penelitian inovatif semacam ini, dan kami percaya sangat penting untuk terus menyelidiki berbagai pendekatan terhadap pengobatan dan pencegahan,” kata Maria C. Carrillo, kepala petugas sains Alzheimer’s Association dan pemimpin urusan medis, dalam pernyataan kepada Gizmodo.
Pengumuman Novo Nordisk ini datang sekitar seminggu sebelum perusahaan tersebut diharapkan mempresentasikan hasil utama dari dua uji coba evoke pada pertemuan Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CTAD) awal Desember nanti. Hasil ini mungkin memberikan gambaran yang lebih baik tentang di mana letak kekurangan obat tersebut.
Untuk saat ini, temuan ini juga seharusnya menggambarkan mengapa penelitian uji coba klinis sangat penting. Banyak penelitian laboratorium atau observasional akan menguji potensi obat eksperimental atau yang dialihfungsikan, hanya untuk uji coba berikutnya yang lebih definitif gagal mencapainya. Studi pendahuluan ini kunci untuk menemukan obat atau intervensi yang dapat berhasil, tetapi kita harus selalu ingat bahwa kebanyakan dari mereka tidak akan berhasil.
Ini adalah pengingat yang sangat relevan untuk terapi GLP-1, yang telah menunjukkan janji untuk mengobati kondisi di luar obesitas, seperti kecanduan alkohol. Studi lain telah memvalidasi manfaat GLP-1 untuk beberapa masalah kesehatan, seperti penyakit jantung. Tapi ini mungkin bukan kegagalan pertama dan satu-satunya yang kita lihat dengan kelas obat ini.